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Giovanni Abatangelo

Università & Industria

Ritratto esclusivo

E' presidente e responsabile scientifico del consorzio Tissue Tech, forse il più importante esempio di collaborazione università-industria del nostro Paese, oltre che ricercatore di livello internazionale nel settore dell'ingegneria dei tessuti.
La ricostruzione in vitro per scopi di trapianto della pelle umana, ed in particolare del suo strato più superficiale, l'epidermide, ha rappresentato storicamente già negli anni '70 uno dei primi validi esperimenti in quella branca della biotecnologia nota come ingegneria dei tessuti (di cui abbiamo già trattato nel Volto del mese di settembre 2001 dedicato a Ranieri Cancedda).
Già in quegli anni infatti si era riusciti a far moltiplicare in laboratorio le cellule dell'epidermide, i cheratinociti, prelevati dai pazienti e a realizzare interi foglietti epidermici reimpiantabili (almeno teoricamente allora) dal chirurgo sui pazienti stessi ad esempio nei casi di ustioni e di ulcere gravi.
Ma perché questi primi risultati uscissero dai laboratori per entrare nell'armamentario quotidiano della medicina si dovette aspettare sino agli inizi degli anni '90.
Intorno a quel periodo infatti la crescita esponenziale degli studi e delle conoscenze sui processi moltiplicativi delle cellule della pelle stimolò la nascita a livello mondiale di poco meno di una diecina di iniziative industriali finalizzate a trasformare in supporti per il chirurgo i risultati di queste conoscenze.
Di quelle iniziative una, destinata a divenire estremamente significativa nel panorama mondiale, era italiana: la Fidia Advanced Biopolymers, di Abano Terme (Padova).

L'ingegneria dei tessuti, per coltivare e moltiplicare le cellule del tessuto desiderato prelevate dal paziente, abbisogna di una struttura di supporto capace di ospitare la proliferazione cellulare in provetta ma anche di farsi accettare dal corpo in cui il chirurgo la trapianta insieme alle cellule che ospita. Una struttura di supporto capace poi di degradarsi lentamente nel corpo in cui è stata trapiantata lasciando spazio all'ulteriore moltiplicazione delle cellule del paziente sino alla sua completa sostituzione da parte di queste ultime.

Nel 1992, promettenti ricerche dell'Università degli Studi di Padova indicarono un candidato ideale per il ruolo di materiale di supporto nell'ingegneria tissutale della pelle in una molecola ricavata "per imitazione" di una sostanza ampiamente diffusa negli spazi tra le cellule della pelle stessa: l'acido ialuronico.

Con lungimiranza, una qualche disponibilità di mezzi finanziari e una buona dose di coraggio una azienda farmaceutica di Abano Terme, in provincia di Padova, chiamata FIDIA, nota per i suoi farmaci nel campo neurologico, decise di investire in questo candidato materiale di supporto per l'ingegneria tissutale, battezzato HYAFF, fondando una azienda dedicata al suo sviluppo chiamata appunto Fidia Advanced Biopolymers (FAB).

Lo storico legame tra la casa madre FIDIA e l'Università di Padova, nato nell'ambito delle ricerche sui farmaci ad azione neurologica, trovò quindi una naturale evoluzione nella costituzione di un Consorzio tra la neo nata FAB e la stessa Università: il consorzio Tissue Tech, di cui sin da subito fu presidente e responsabile scientifico Giovanni Abatangelo, docente di Istologia all'ateneo Padovano, i cui studi si erano dimostrati fondamentali per lo sviluppo delle applicazioni della nuova molecola HYAFF.

Il consorzio si poneva per scopo lo sviluppo delle tecnologie per la produzione di tessuti umani da utilizzare nella pratica clinica; all'azienda di Abano Terme spettava lo sviluppo dei tessuti e dei supporti costituiti di HYAFF oltre che la commercializzazione di prodotti derivati dalle ricerche, ad Abatangelo e all'Università la messa a punto delle tecniche per far effettivamente crescere le cellule su questi supporti e in fine ad altri centri universitari di eccellenza del nostro paese, entrati in seguito nel consorzio, la sperimentazione sui pazienti delle tecnologie sviluppate.

I risultati non tardarono ad arrivare.
Proprio grazie alle ricerche di Giovanni Abatangelo e del suo gruppo di ricerca presso il Dipartimento di Istologia, Microbiologia e Biotecnologie Mediche dell'Università di Padova si passò dalla coltivazione del solo strato superficiale della pelle a quella più complessa del suo strato più profondo: il derma (le cui cellule si chiamano fibroblasti).

La coltura di cellule dell'epidermide (i cheratinociti) su un vetrino non presenta particolari problemi. Le cellule si possono far riprodurre a piacimento ottenendo anche metri quadrati di superfice cellulare a partire da un centimetro quadrato di prelievo sul paziente. Con un limite: le cellule si moltiplicano in lungo e in largo ma senza stratificarsi e quindi senza dare spessore al tessuto organico che si produce. Ciò complica la vita al chirurgo chiamato a trapiantarlo sul corpo di un paziente costretto a lavorare con una struttura fragilissima.

Una prima applicazione della molecola HYAFF portata avanti da Abatangelo fu quindi quella di utilizzare un "foglietto" sottile come carta e di una diecina di centimetri quadrati, prodotto con la molecola dalla FAB, per farvici crescere su la pelle da trapiantare. Il risultato clinico risultava estremamente significativo. Il chirurgo disponeva finalmente di un supporto maneggiabile con una certa sicurezza, ricoperto di cellule del paziente, e senza rischio di rigetto essendo il materiale del supporto una sostanza simile a quelle presenti nel corpo dell'uomo.

La coltura di cellule del secondo strato della pelle, il derma, presentava parecchie difficoltà in più. Per sua natura le cellule che lo costituiscono, i fibroblasti, hanno una struttura a strati sovrapposti tridimensionale molto intricata.
La riproduzione di un miracolo della natura così complesso richiedeva la realizzazione non di un semplice supporto ma di una intelaiatura tridimensionale con buchi e cavità all'interno delle quali far proliferare e intrecciare tra loro i fibroblasti.
Sempre a partire dalla molecola HYAFF, FAB produsse una specie di "feltrini" morbidi adatti a questo scopo e potenzialmente impiegabili anche per lo sviluppo di altri tessuti organici le cui cellule richiedono una struttura di supporto tridimensionale per proliferare in maniera utile.

Abatangelo e il suo gruppo di ricerca mise quindi a punto le tecniche per fare si che anche i fibroblasti si riproducessero all'interno di questo supporto poroso, depositando le sostanze tipiche del derma come i vari tipi di collagene, la fibronectina, la laminina, e altre.

Nel 1998, per la prima volta al mondo nei laboratori dell'Università di Padova, dopo diversi tentativi, vennero infine assemblate le due tecnologie per ottenere in laboratorio delle strutture composite derma-epidermide.

Da allora le ricerche sono continuate nella direzione del successivo e ancora più impegnativo compito di far sviluppare nel derma anche i capillari.

Già a partire dal 1996, a quattro anni dalla sua nascita, il consorzio Tissue Tech iniziò a dare i suoi primi frutti industriali: un servizio che permette di fornire a tutti gli ospedali italiani ed e europei lembi di epidermide e di derma coltivata a partire da un piccolissimo espianto cutaneo del paziente stesso, impiegati nel trattamento degli ustionati e per la cura delle ulcere croniche, in particolare quelle del piede diabetico e quelle di origine vascolare.
Ad oggi sono circa 350 i centri ospedalieri che si avvalgono di questo servizio e più di 1600 i pazienti trattati negli ultimi 3 anni.

La pelle umana è un capolavoro di ingegneria naturale: ha uno spessore di pochissimi millimetri, è un sottile velo, però impermeabile, elastica, capace di rinnovarsi grazie ad un continuo ricambio di cellule. Normalmente molto resistente a tagli e abrasioni, quando viene danneggiata, come nei casi delle ustioni, delle piaghe da decubito, delle ulcere come complicazione di altre patologie, di nevi giganti, insorgono per il paziente gravissime conseguenze.

Nelle ustioni ad esempio, quando ad essere bruciato è il derma, cioè lo strato profondo fatto di dieci livelli di cellule il paziente, privato delle difese della pelle su ampie parti del corpo è soggetto a gravissime infezioni, spesso con esiti mortali.
Ogni anno in Italia sono circa 200 gli ustionati gravi, di cui più del 50% è costituito da bambini. Spesso all'origine di terribili incidenti sono, secondo le statistiche, comunissimi barbecue e falò.
Per loro l'intervento d'urgenza consiste nel coprirli con pelle di cadavere.
Un trattamento impressionante per un profano, ma nella maggioranza dei casi salvavita.
Grazie alla tecnologia sviluppata dal consorzio presieduto da Abatangelo, dopo 23 giorni circa quegli stessi pazienti possono tornare ad avere la loro pelle.
Queste le fasi della procedura: il medico del centro ospedaliero preleva dal paziente circa 1 centimetro quadrato di pelle per uno spessore più o meno di 0,8 millimetri, che viene consegnato da un corriere ai laboratori FAB di Abano Terme. Qui vengono separati derma ed epidermide. Dal derma vengono estratti i fibroblasti che insieme ad altre tipologie di cellule lo costituiscono e dall'epidermide vengono estratti i cheratinociti.
Per i due tipi di cellula viene iniziata la fase di espansione che dura circa 8 giorni ed è necessaria per aumentare il numero di cellule disponibili.
In una seconda fase, della durata di altri 8 giorni, le cellule vengono seminate su due supporti di materiale ricavato dalla molecola HYAFF (chiamati rispettivamente Hyalograft 3D e Laserskin).
Al sedicesimo giorno dall'inizio della procedura Hyalograft 3D, contenete i fibroblasti viene inviato all'ospedale e innestato sulla ferita del paziente. Dopo circa 7-10 giorni, con l'attecchimento di questo derma sostitutivo, sulla ferita viene applicato il supporto Laserskin con i suoi cheratinociti.

Il risultato, in termini estetici resta riconoscibile dalle porzioni di pelle originale del paziente. Fibroblasti e Cheratinociti sono infatti le due famiglie più numerose di cellule della pelle, ma in mezzo a loro si trovano nella pelle sana molteplici sostanze di contorno e altri tipi di cellule (fibre elastiche, collagene, vasi sanguinei, bulbi piliferi, ghiandole sudoripare e sebacee, melanociti), che contribuiscono tra le altre cose a definirne il colore.
Allo stato attuale dunque quella prodotta in laboratorio risulta una pelle "semplificata", ancora inadatta per applicazioni estetiche ma comunque salvavita.

Se l'impiego delle ricerche di Abatangelo e del suo gruppo che colpisce di più l'immaginazione riguarda le ustioni, fortunatamente questo tipo di impiego interessa un numero di pazienti relativamente basso.
Più ampio è invece il loro utilizzo nel trattamento delle ulcere croniche (lesioni della pelle) e in particolare di quelle legate al diabete. Il cosiddetto "piede diabetico" interessa infatti il 15% dei pazienti diabetici, che solo in Italia sono circa 4 milioni.
In termini statistici circa 60 pazienti diabetici su 10.000 subiscono ogni anno un intervento di amputazione legato al degenerare delle ulcere provocate alla pelle del piede dalla loro malattia.
Un costo sociale enorme, cui i reimpianti cutanei permessi dalla tecnologia del consorzio Tissue Tech stanno offrendo una significativa opzione terapeutica capace di evitare in molti casi l'amputazione.

Nel settembre del 1997, FAB, già presente con il suo servizio di moltiplicazione cellulare in Italia e in Europa, firmò un significativo accordo di commercializzazione internazionale con una azienda del gruppo farmaceutico Bristol Meyers Squibb (la ConvaTec) iniziando la commercializzazione su scala mondiale del suo servizio.
A riconoscimento delle specialistiche competenze sviluppate dall'azienda italiana, la Commissione Europea, nell'ambito del V Programma Quadro per lo sviluppo Scientifico e Tecnologico ha individuato FAB come l'azienda europea di riferimento per le attività di ricerca e sviluppo nell'ingegneria dei tessuti.

Ma le ricerche portate avanti da Giovanni Abatangelo così come dal consorzio Tissue Tech non si sono limitate ai tessuti cutanei. Usando sempre la stessa filosofia - cellule umane su supporti di biomateriale - all'Università di Padova e alla FAB di Abano Terme è stata messa a punto la riproduzione della cartilagine articolare.

La cartilagine articolare è il sottile strato di tessuto che ricopre l'osso a livello delle articolazioni. La sua funzione è quella di assorbire gli shock prodotti dal movimento e trasmessi attraverso le ossa ad esempio della gamba. Malgrado la sua robustezza, carichi eccessivi o sbilanciamenti sulle articolazioni, incidenti sportivi, e malattie infiammatorie (come l'artrite e l'osteoartrosi) possono danneggiarla.
Indipendentemente dalla causa, la prognosi delle malattie che coinvolgono la cartilagine è sempre infausta, in quanto la lesione, una volta procurata ha la tendenza a non guarire, ma anzi a peggiorare con il passare degli anni fino a sviluppare l'artrite. Ciò a causa di una scarsa capacità autoriparativa del tessuto cartilagineo, le cui uniche terapie sino ad ora si basavano sulla riduzione del dolore e della rigidità dell'articolazione tramite farmaci antinfiammatori e programmi di fisioterapia.
Nei casi più gravi, addirittura, per lesioni molto estese si rendeva necessario l'inserimento di una protesi di metallo per la sostituzione totale o parziale del ginocchio.

Analogamente a quanto messo a punto per la pelle, per la riproduzione della cartilagine, in artroscopia (mediante l'introduzione di una sonda nel ginocchio) il chirurgo preleva un frammento di cartilagine sana e lo affida al laboratorio FAB di Abano Terme. Qui le cellule cartilaginee (i condrociti) vengono isolate e fatte crescere all'interno di una matrice polimerica sempre derivata dall'acido ialuronico, fino a formare un tessuto che il chirurgo può utilizzare per riempire difetti della cartilagine del paziente in modo da ricostruirne l'integrità.
In questo caso, come intuibile, i numeri di pazienti potenzialmente interessati a questo tipo di trattamento è ancora maggiore che per i diabetici.
Il primo trapianto con questa tecnologia risale al 1999 e ad oggi sono stati trattati circa 300 pazienti in vari centri italiani, con una pressoché completa ripresa della funzionalità articolare.
Superata la fase di sperimentazione clinica, oltre alle lesioni seguenti a traumi sono candidati a questo tipo di trattamento anche quelle degenerative connaturate con l'età.

Altri progetti sono in fase di sviluppo, seppure in fase meno avanzata. La ricostruzione di tendini è già oggetto di un progetto di ricerca della Comunità Europea, mentre ancora più indietro si è per quanto riguarda la ricostruzione dei tessuti duri come l'osso, e la ricostruzione di organi come il fegato e il pancreas. In questi filoni di sviluppo si inseriscono le ricerche sulle cellule mesenchimali staminali, prodotte dallo stroma, o tessuto di sostegno del midollo osseo del paziente stesso.

Dette anche cellule "pluripotenti" per la loro capacità, a differenza delle altre cellule dell'organismo, di svilupparsi in modi differenti a seconda del luogo in cui vengono inserite e del trattamento a cui vengono sottoposte, sino a diventare ad esempio cellule ossee piuttosto che tessuto adiposo, o cartilagine, muscolo, etc., queste cellule, con adeguati stimoli ormonali e metabolici, utilizzando fattori di crescita, costituiscono una via capace di portare alla rigenerazione di qualsiasi tessuto.
Ma le ricerche in questo campo sono in Italia come nel mondo ad uno stadio ancora abbastanza iniziale.
Il gruppo padovano di Abatangelo le ha sino ad ora efficacemente impiegate sempre per la riparazione della cartilagine articolare.

Giovanni Abatangelo è nato in provincia di Taranto, a Massacra nel 1940.
Laureatosi in Medicina e Chirurgia a 25 anni nel 1965 presso l'Università di Padova, in quello stesso ateneo si è specializzato in Patologia Clinica.
Dal 1968 al 1969 l'inevitabile esperienza americana, come Post-doctoral fellow presso il dipartimento di biochimica della Baylor University, a Houston, Texas, dove si è occupato di ricerca sulla caratterizzazione dei glicosaminoglicani del tessuto connettivo.
Nel 1970 rientrato in Italia ha conseguito la Libera Docenza in Istologia ed Embriologia Generale e nel 1975 è diventato Professore Ordinario di Istologia ed Embriologia Generale presso la facoltà medica di Padova dove opera tuttora.
A partire dalla metà degli anni '80 ha orientato la sua attività di studio e di sperimentazione nel settore dell'ingegneria dei tessuti, in particolare nel campo delle applicazioni di biomateriali derivati dall'acido ialuronico come supporti per le colture cellulari.

Tra il 1995 e il 1998 è stato Presidente della European Tissue Repair Siciety, ed è tuttora Presidente della Società Italiana di Biologia Cutanea e membro dell'Editorial Board della rivista Wound Repair and Regeneration.

E' stato organizzatore e Presidente di congressi internazionali tra cui il 1° e 2° International Symposium on Cutaneous Development Aging and Repair nel 1981 e 1987, entrambi tenutisi a Padova e il 5° Annual meeting of the European Tissue Repair Society.

Nel 2000 ha organizzato a Padova il Convegno Internazionale "Redefining Hyaluronan" in cui si sono confrontati i più importanti studiosi mondiali dell'acido ialuronico, l'elemento naturale da cui il consorzio Tissue Tech ha ricavato le molecole per i propri materiali biocompatibili.

Quello di Giovanni Abatangelo e del consorzio Tissue Tech costituisce forse il più riuscito modello italiano di collaborazione università-undustria, essendo stato capace di portare sul mercato risultati della ricerca non solo scientificamente e clinicamente all'avanguardia ma anche commercialmente molto interessanti, in grado di competere con le realtà americane più avanzate di questo settore.

Biotecnologia: come cambieranno le nostre abitudini secondo Giovanni Abatangelo. Intervista realizzata a Padova a fine dicembre 2001

Biotecnologia.it - I prodotti e le possibilità che ogni nuova tecnologia mette a disposizione dell'uomo lentamente, con costanti spostamenti quasi impercettibili, ne modificano le abitudini quotidiane. Questo è il fenomeno per cui anche solo a distanza di pochi decenni le generazioni, le mode e i costumi sembrano essere così differenti.
Le chiedo di immaginare per noi quali nuove abitudini, frutto diretto o indiretto della biotecnologia, quasi impercettibilmente andremo ad apprendere nei prossimi anni, come ridisegneranno il nostro quotidiano modo di "essere uomini", e con quali nuovi problemi ci confronteremo in seguito a queste nuove abitudini.

Abatangelo - Ponendosi dalla parte dell'uomo della strada, ci si può rendere conto che la quantità di messaggi provenienti dal mondo scientifico sulle aspettative di vita più lunga e migliore, sulle crescenti possibilità di intervenire e risolvere diverse situazioni di patologie acute e croniche, pone la biotecnologia in una prospettiva affascinante e allo stesso tempo non priva di elementi inquietanti.

Non si può negare che le modifiche genetiche apportate su organismi viventi, il possibile utilizzo di cellule prelevate da embrioni umani, i trapianti eventuali di organi di animali transgenici, la possibilità di creare organi e tessuti in laboratorio creano da una parte aspettative e fiducia nel progresso biotecnologico e dall'altra timori per uno sconvolgimento del vivere quotidiano così come lo abbiamo inteso finora.

Credo che lentamente l'accettazione rassegnata dei ritmi biologici sia del singolo individuo che del mondo che ci circonda, il convincimento di dipendere, nel bene e nel male, dai fenomeni naturali possa modificarsi nel nostro profondo, magari in un modo inconscio.
La constatazione che l'intervento dell'uomo possa modificare la vita nei suoi meccanismi più delicati, possa forzare la natura, creando nuove forme di vita che una volta erano affidate soltanto alla casualità dell'evoluzione, non può non modificare il nostro vivere quotidiano.

E' pur vero che l'aspirazione profonda, sicuramente legata alla nostra essenza biologica, di superare i limiti della natura è nata con l'uomo e si è sempre manifestata durante il lungo percorso compiuto sinora dall'umanità.

Oggi, però, si delineano delle prospettive diverse, si intravede la reale possibilità di intervenire sul mondo naturale che ci circonda, di modificare il corso di alcuni eventi, soprattutto biologici.
E' questo, forse, il motivo che può spingerci ad un immaginarci diversi in un futuro molto prossimo.
Allo stesso tempo questo ci trova impreparati nell'esprimere un giudizio e diventa difficile dire se certe scelte che l'uomo può fare siano corrette o meno.

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