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Michele Garufi

Biotecnologia?
Non è necessario fare tutto da soli

Ritratto esclusivo

Michele Garufi è un interessante esempio del tipo di manager della ricerca di cui abbisogna la biotecnologia italiana.
Un uomo capace di aiutarci a comprendere, col suo esempio, il modo in cui la forte ricerca di base del nostro paese può trasformarsi in solido progetto imprenditoriale anche senza budget faraonici e soprattutto senza strappare i ricercatori di base dalle università per trapiantarli in strutture aziendali in cui spesso non amano andare.
Un uomo che incarna l'idea che per sviluppare una realtà imprenditoriale biotecnologica non è necessario fare tutto da soli.
Ma andiamo con ordine, partendo da lontano. Perchè quella di Garufi è una storia costellata di tanti personaggi.

Antefatto

1998 - Robert Furchogott, Louis Ignaro e Ferid Murad vengono insigniti a ex aequo del premio Nobel per la medicina per le loro ricerche indipendenti sulle proprietà di una molecola, l'ossido nitrico (o ossido di azoto), che hanno scoperto essere coinvolta in numerosi processi cellulari del corpo umano tra cui l'induzione della dilatazione dei vasi sanguinei.

Conosciuto sin dalla metà del 1800 per i suoi buoni risultati nella cura dei sintomi dell'angina pectoris, è nel 1986 che, grazie agli studi dell'hondurenio trapiantato in Inghilterra Salvador Moncada, l'ossido nitrico si impone all'attenzione della ricerca medica.

Sul finire degli anni ottanta, Robert Furchogott, ricercatore newyorkese impegnato nella sperimentazione degli effetti di una serie di sostanze sulle pareti vascolari, osservando come uno stesso farmaco producesse a volte un effetto di rilassamento mentre altre volte un effetto di spasmo, ipotizzo la possibile esistenza di una qualche molecola mediatrice capace di regolare il rilassamento delle cellule muscolari lisce, chiamandola con il nome provvisorio di E-drf (E-derived relaxing factor).

Qualche anno dopo gli americani Louis Ignaro e Ferid Murad, valendosi delle ricerche di Moncada, scopriranno che questa molecola mediatrice altro non era che una piccola molecola gassosa (NO) composta di azoto (N) e ossigeno (O).

Tra le curiose caratteristiche della piccola molecola sin da subito si segnalano ai ricercatori quelle di essere apparentemente molto "fragile", durando allo stato libero pochissimi secondi prima di trasformarsi legandosi ad altri composti presenti nell'ambiente, eppure, prodotta naturalmente attraverso processi di sintesi da parte del corpo umano tuttora arcani, di essere presente e importante in un numero di processi dell'organismo maggiore di qualsiasi altra molecola organica.

Man mano che gli studi sulla molecola procedono ne vengono individuate, talvolta senza una completa comprensione dei meccanismi, effetti di protezione delle mucose gastriche, di protezione sul cuore, nella regolazione della pressione sanguinea attraverso la regolazione della dilatazione dei vasi, nella protezione dalle malattie coronariche, nell'inibizione dell'aggregazione piastrinica e forse della trombosi.
E ancora un suo ruolo come importante neurotrasmettitore in molti nervi che afferiscono a organi differenti e forse a livello cerebrale con implicazioni sui processi della memoria, effetti anticancro grazie alla sua capacità di rallentare la crescita delle cellule tumorali e in determinati casi di indurre la morte delle cellule cancerose, come regolatore della sensazione di dolore, e molti altri ancora.

Un numero di implicazioni elevatissimo probabilmente per il fatto che trattandosi di una molecola molto piccola e molto semplice, costituita da due tra gli elementi più diffusi in natura, finisce per essere "mattone" per processi tra loro anche molto differenti.

E' di fronte a queste affascinanti caratteristiche che alla fine del 1993 Piero Del Soldato, un biologo milanese che si era messo in proprio da qualche anno costituendo una sua società di ricerche a contratto dopo aver lavorato all'Italfarmaco e alla Pierrel, cercando un modo per ridurre gli effetti collaterali che farmaci di grande diffusione come gli analgesici e gli antinfiammatori causano alla mucosa gastrica e adocchiando le proprietà in tal senso dell'ossido nitrico, ideò una tecnica per "agganciare" ad altre molecole (grazie ad un ponte chimico di sua invenzione) un radicale NO3, capace di rilasciare lentamente nell'organismo il famoso ossido nitrico.

Con questa scoperta, Piero Del Soldato rendeva possibile sia la riduzione degli effetti collaterali negativi sull'apparato gastrico di numerosi tra i più diffusi farmaci in commercio, sia qualcosa di commercialmente molto molto interessante. Una molecola brevettata (come quella di un qualunque farmaco di successo in commercio) una volta trasformata in un'altra molecola dotata di accresciute caratteristiche terapeutiche, come nel caso dell'aggiunta del radicale NO3, può essere brevettata da qualcun altro.

1994. A Milano, in zona Loreto, nella cucina di Elizabeth (Betsy) Robinson Rovelli (una ricercatrice americana laureata al MIT approdata in Italia per ragioni di cuore), nel corso di una cena, Del Soldato espone alla padrona di casa e a Michele Garufi, un collega conosciuto durante una comune esperienza all'Italfarmaco, la sua idea di "reinventare" e brevettare alcuni farmaci di grande diffusione come l'aspirina.

Garufi è subito colpito dalla bontà dell'idea e, da questo punto in poi, la sua entrata in scena si dimostrerà fondamentale per trasformare un'ottima intuizione scientifica in una concreta realtà industriale.

Michele Garufi

Michele Garufi nasce a Milano nel 1955 dove si laurea con lode nel 1977 in Chimica e tecnologia farmaceutica. Dopo la laurea, nel 1978 entra come direttore tecnico in una delle sussidiarie italiane del gruppo farmaceutico francese Lipha, dove rimane sino al 1982.
Nel 1983 è per un anno assistente del presidente della Medea Research, e poi dal '84 all''88 assistente del General Manager della Poli Chimica.
Dal 1988 al 1992 diviene direttore della divisione International della Italfarmaco, dove stringerà amicizia con Piero Del Soldato.
Dal 1992 al febbraio del 1996 è vice presidente della divisione International e director of licensing della Ricordati Italia, dove conosce la Robinson, oltre che Managing Director della sussidiaria spagnola della stessa società.
Nel 1996, a seguito della famosa cena, raccogliendo circa un miliardo di lire di risparmi insieme agli amici Del Soldato e Robinson, si licenzia, fonda con i due una società che prende il nome da una abbreviazione dell'ossido nitrico - NicOx - di cui si propone di sfruttare le caratteristiche, e arreda a Milano un ufficio con mobili di seconda mano per cercare capitali di ventura per far partire la società.

Da quel momento inizia per Garufi, fisico sportivo e prolungata abbronzatura da ex vicecampione italiano nei 100 dorso (nel 1972) e maratoneta (3 ore e 32 minuti a New York nel 1987), una vera e propria maratona per trovare quelle alcune decine di miliardi che ci vogliono per sviluppare una nuova molecola.

Da un lato in quegli anni correva il peggior momento della farmaceutica nazionale, dall'altro nessun investitore professionista italiano sembrava avere voglia di mettere soldi nella ricerca di una molecola.

Forti dell'esperienza della Robinson, americana di origine e con una esperienza alle spalle nello start up di Genzyme, una azienda biotecnologica USA di grandissimo successo, i tre allora partono per San Francisco. Volo in classe economica e albergo a due stelle.

Negli Stati Uniti l'interesse dei venture capitalist si dimostra immediato per finanziare una società che, con i più di 290 brevetti che possedeva sull'aggancio del radicale NO3 a qualunque nuova molecola e sulla regolazione del rilascio lento di ossido nitrico nell'organismo, dimostrava di avere non solo le potenzialità per produrre uno o due farmaci ma la tecnologia per monopolizzare una intera classe di nuove potenziali sostanze.

Questa caratteristica è infatti quella di un certo numero di aziende biotech USA tra le più apprezzate dagli investitori. Quelle che possiedono come si suol dire una "piattaforma tecnologica proprietaria", ossia un certo numero di brevetti su alcuni meccanismi di base per intervenire e modificare il funzionamento cellulare e che hanno, come la NicOx, quasi tutte nomi legati alla classe di proteine, ormoni, peptidi, e acidi nucleici sui sistemi di regolazione dei quali possiedono i diritti brevettuali.

Le offerte dei venture capitalist americani ai tre tuttavia sono tutte quante vincolate dall'iniziare le attività della società in territorio USA, sia per questioni legali-fiscali sia per poter esercitare un maggior grado di controllo sull'andamento della società. E i tre, non potendo per ragioni familiari accettare questa condizione, tornano in Italia a mani vuote.

In Europa l'unico paese con un sistema di venture capitalist paragonabile a quello americano era in quegli anni l'Inghilterra, ma anche per questa comunità finanziaria era fondamentale la causola del trasferimento delle attività in territorio britannico.

Dietro suggerimento di un amico, ex manager Sanofi che era stato amministratore delegato di uno start up del settore, Garufi si rivolge allora alla più vicina Francia dove riesce a conquistarsi l'interesse di tre fondi di venture capital: Apax partner, European medical ventures e Soffinova.

In cambio di una cifra inferiore ai 4 miliardi di lire i tre soci fondatori della NicOx cedono ai fondi di venture capital il 58% della società e accettano di trasferirne la sede in territorio francese.
La scelta cade allora su un parco scientifico come Spophia Antipolis, vicino Nizza, in Costa Azzurra, sia per gli sgravi fiscali per le imprese innovative di cui gode la regione, sia per le infrastrutture alla ricerca presenti nel parco e sia per la relativa vicinanza con la sede naturale dell'azienda a Milano, da cui i tre cominceranno a fare la spola.

Ben consigliato da alcuni amici, Garufi anziché trattare strenuamente su cifre e percentuali con i fondi riesce a far inserire nell'accordo una clausola che rimetta a terzi la valutazione della società in occasione del secondo round di finanziamenti.

I primi 4 miliardi, saggiamente spesi con parsimonia (tagliando le spese all'osso e sospendendo gli stipendi dei fondatori) vengono diluiti nel tempo in modo da arrivare alla scadenza del secondo round di finanziamenti nel luglio 1997 senza avere l'acqua alla gola.

Nel frattempo Garufi contatta anche altri fondi di investimento, con l'obiettivo di far salire la valutazione della società che passa dalla stima dei tre iniziali fondi di 9 milioni di dollari a quella dei nuovi soggetti contattati di 25-30.
I tre soci pagheranno in quote delle restanti azioni in loro possesso i 5 milioni di dollari (una decina di miliardi di lire) necessari al secondo round di finanziamenti e un aumento della valutazione della società significa dover cedere ai nuovi soggetti contattati (i francesi di Paribas e gli svedesi di Healtcap) una quota minore in cambio degli stessi 5 milioni di dollari.
La valutazione era considerevolmente più alta rispetto ad un anno e mezzo prima perché la ricerca era andata avanti bene e stavano cominciando a stringersi con diverse società farmaceutiche accordi di commercializzazione in cambio di royalty sul venduto.

I tre fondi che hanno fornito il carburante iniziale subito sembrano prendere a male questa ricerca di altri finanziamenti presso soggetti diversi da loro, poi questioni di opportunità fanno cambiare loro opinione.
NicOx e una società di diritto francese e Paribas uno dei più importanti istituti di credito di quel paese, il che non può che riflettersi positivamente sulla credibilità della società in occasione della futura quotazione in borsa, fulcro dell'interesse di tutti i venture capitalist che rivendendo in quell'occasione le loro partecipazioni incassano i profitti della loro attività.
Quanto al fondo svedese Healthcap, questo ha tra i suoi finanziatori la società farmaceutica Astra Zeneca, con la quale guarda caso la NicOx, grazie a Garufi, ha appena stretto un accordo di commercializzazione di uno dei suoi nuovi farmaci.

I nuovi e i vecchi finanziatori alla fine trovano un accordo.
La società viene valutata 20 milioni di dollari, ma a fronte della richiesta di 5 milioni di dollari avanzata da Garufi rilanciano, per mantenere gli equilibri azionari tra di loro, con un offerta di 7 milioni in cambio ovviamente di una fetta più grande delle azioni in possesso ai tre fondatori.
I due milioni di dollari in più portano la quota dei soci da un previsto 33 % a un 28%.

Dopo i finanziatori è il momento degli accordi commerciali.
Una società di ricerca delle dimensioni della NicOx non ha ovviamente le dimensioni per commercializzare direttamente in tutto il mondo i prodotti di larga diffusione che aspira a realizzare.
Come per molte altre start up biotecnologiche la strada passa attraverso lo stringere accordi commerciali con grosse case farmaceutiche che acquistino i frutti della ricerca, producano su vasta scala i prodotti e li distribuiscano tramite la loro consolidata rete di distribuzione mondiale in cambio di royalty sul venduto.

Un primo accordo Garufi lo stringe come accennato con Astra Zeneca per aggiungere l'ossido nitrico a molecole di antinfiammatori di sua proprietà.
L'accordo vuole che Astra paghi degli upfront payment a differenti stadi di avanzamento delle ricerche per un ammontare iniziale di 2 milioni di dollari (e sino ad un totale di 37) e che riconosca una royalty del 12% sulle vendite del prodotto finito.

In questa fase l'abilità di Garufi si dimostra nell'accettare "soltanto" 2 milioni di dollari di upfront payment ma nello strappare un 12% sulle vendite contro un 10% proposto da Astra.
In prospettiva un 2% in più su un mercato enorme come quello degli antinfiammatori (circa 1,5 miliardi di dollari all'anno) significa parecchio, e su queste attese di utili per NicOx si baserà l'accoglienza più o meno calda che il mercato azionario riserverà all'azienda all'atto della quotazione consentendogli di reperire ulteriori fondi.

Un successivo accordo viene stretto con Bayer per "aggiornare" uno dei suoi farmaci di più grande successo: l'antidolorifico con virtù di difesa del cuore Aspirina. L'obiettivo del nuovo prodotto sviluppato dalla NicOx per Bayer è quello di conquistarsi un 15% di un mercato mondiale delle aspirine che ammonta a 5 miliardi di dollari annui.

Oltre ad un NitroNaprossene (antiinfiammatorio) in sviluppo per Astra e a una NitroAspirina, la società porta avanti lo sviluppo di sei altri farmaci in maniera indipendente, di cui uno tra i più promettenti, che come per gli altri unisce alle qualità dell'esistente flubiprofen quelle dell'ossido nitrico, per combattere l'incontinenza urinaria.

Nel tessere gli accordi e progettare insieme ai due soci la struttura dell'azienda, Garufi sceglie una strada estrememente interessante, convinto del fatto che in biotecnologia non è necessario fare tutto da soli.

Per tenere bassi i costi organizza una azienda "virtuale" con solo una quarantina di dipendenti, puntando a infrastrutture minime, gestendo all'interno solo le fasi di sintesi chimica, project management e gestione delle collaborazioni, e mettendo sotto contratto per le altre fasi di ricerca 80 tra i migliori laboratori pubblici internazionali dove viene studiato l'ossido nitrico.

Si garantisce così l'apporto di nomi prestigiosissimi della ricerca difficilmente o a prezzi troppo elevati disposti a lasciare l'insegnamento universitario per entrare in una realtà aziendale, o a trasferirsi.
Ci riesce anche inserendo nel consiglio scientifico e nel consiglio di amministrazione della società i più importanti ricercatori e nobel che si occupano di studi affini agli interessi della NicOx.

Nel 1999 i tempi sembrano maturi per portare la NicOx sui mercati azionari, raccogliere nuovi fondi e permettere ai venture capitalist di vendere in toto o in parte le loro quote e incassare i loro guadagni. Come società di diritto francese, il mercato di rifermento è il Nouveau Marché di Parigi, il più anziano dei listini high grouth del circuito europeo, nato nel 1996 e attualmente con circa 115 società quotate.

Il titolo della NicOx viene ammesso alle quotazioni in novembre e subito dagli iniziali 20 euro comincia a salire, sino a superare i 50 euro per poi attestarsi intorno ai 40. Il buon andamento risente del contemporaneo boom sul mercato americano Nasdaq dei titoli biotech, del buon progresso delle ricerche e del fatto che le probabilità di successo nello sviluppo dei nuovi prodotti sono un po' più alte che in altri casi, perché l'azienda non sperimenta qualcosa di totalmente nuovo ma modifiche di farmaci esistenti e ampiamente diffusi.

Nel 2001, con prospettive di pareggio atteso per il 2004, anno di commercializzazione dei suoi primi farmaci, la NicOx si rivolge nuovamente al mercato azionario francese per un aumento di capitale che alla fine lascerà in mano ai tre soci e ai dipendenti un 13% delle azioni.
I circa 50 milioni di dollari raccolti serviranno per l'apertura Milano di un nuovo centro di ricerche in cui saranno impegnate una cinquantina di persone. Pur mantenendo la sede a Sophia Antipolis in qualche misura la società "torna a casa", in quell'Italia da cui ha dovuto allontanarsi per iniziare a muovere i suoi primi passi biotecnologici.

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