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Rino Rappuoli

Vaccini e biotecnologia

Ritratto esclusivo

E' a capo della ricerca nel campo vaccini di uno dei più importanti colossi della farmaceutica biotecnologica USA, la Chiron di Emeryville in California, la cui divisione vaccini (110 ricercatori su un totale di oltre 800 dipendenti) ha sede a Siena in Italia.
Ha rivoluzionato per ben due volte le tecniche conosciute di produzione dei vaccini, applicandovi le scoperte della biotecnologia, permettendo risultati altrimenti impossibili ed un significativo abbattimento dei tempi della ricerca.
Tutto questo in Italia, nella tranquilla Toscana.

Eppure, quando ripercorre la sua storia, racconta che appena laureato anche lui si era trovato di fronte al mito americano. Un mito di cui, nel corso di alcuni soggiorni negli USA, ha saputo cogliere la ricetta essenziale, per poi trapiantarla con successo in Italia. "Era qualcosa di molto semplice, - dirà - si trattava di lavorare su progetti scientifici con chiare finalità applicative, concentrazione di sforzi e sufficiente disponibilità di mezzi."

Con questa ricetta apparentemente semplice è riuscito a rendere una realtà produttiva biotecnologica italiana competitiva nell'economia mondiale.

Entrato a 26 anni come ricercatore in quella che allora si chiamava Sclavo, una azienda produttrice di vaccini di Siena, è cresciuto all'interno di questa realtà sino a divenirne 14 anni dopo direttore della ricerca, quando la società è stata acquisita dall'americana Chiron per farne il suo polo mondiale per i vaccini.

Il termine "vaccino" proviene da "vacca" e fu usato per la prima volta nel 1796 dal medico Jenner che aveva scoperto la capacità di materiale ottenuto dalle pustole del vaiolo bovino, se iniettato in esseri umani sani, di prevenire in questi individui una delle malattie che in passato è stata tra le maggiori cause di mortalità in tutto il mondo e fortunatamente oggi è scomparsa, il vaiolo umano.
Grazie a questa scoperta, e alle campagne di vaccinazione che ne seguirono, 184 anni dopo, nel 1980, l'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) poté annunciare che il vaiolo era stato debellato da tutto il mondo (l'ultimo caso umano risale al 1977): si trattava della prima malattia infettiva debellata dall'uomo e per la quale la vaccinazione ormai non è più necessaria.

Dalla scoperta di Jenner la ricerca di vaccini per altre malattie di origine virale o batterica e la comprensione del meccanismo per cui sono efficaci i vaccini ha compiuto una lunga strada.
Il nostro sofisticato sistema immunitario quando un organismo patogeno esterno entra nel nostro corpo "addestra e moltiplica" specifiche legioni di molecole (anticorpi) e cellule (linfociti T, i globuli bianchi) specializzate per nel riconoscere e debellare proprio quel tipo di nemico.
Purtroppo, talvolta, nel corso delle malattie, questo addestramento e questa moltiplicazione di anticorpi e linfociti avviene troppo lentamente rispetto alla velocità di aggressione e il corpo umano viene "vinto" dal nrmico esterno che causa la morte del malato.
Il principio di funzionamento dei vaccini sta tutto nell'introdurre un piccolo quantitativo, debitamente indebolito, dell'agente patogeno per cui si vuole che l'organismo produca difese immunitarie, in modo che al momento del reale attacco da parte della malattia (magari a distanza di anni) l'individuo disponga già di difese "addestrate" e in grado di sconfiggere quest'ultima.

Nel rendere un agente patogeno inoffensivo ma comunque capace di provocare l'addestramento del nostro sistema immunitario sta tutta la scienza della produzione dei vaccini.
Nel caso del vaccino contro il vaiolo, ad esempio, Jenner ebbe la fortuna che, spontaneamente, il vaiolo che compare nelle vacche risulta più debole di quello che compariva nell'uomo.
I vaccini sviluppati nel corso del tempo sono stati via via realizzati con microrganismi patogeni uccisi, germi vivi ma attenuati nella virulenza e, in fine, molecole tipiche prodotte dagli organismi patogeni quando entrano in azione nel nostro corpo, sufficienti ad addestrare le nostre difese a riconoscere l'aggressore, anche in assenza del nemico vero e proprio. Un po' come insegnare ad un soldato a riconoscere il nemico mostrandogliene soltanto la divisa o il tipo di elmetto.

Il contributo della biotecnologia alla produzione di vaccini è centrato proprio su quest'aspetto: sull'utilizzo soltanto di alcune parti dell'agente patogeno capaci di attivare il nostro sistema immunitario senza inoculare l'agente patogeno vero e proprio, ne ucciso ne attenuato, rendendo così il vaccino puro oltre che efficace e sicuro.
Ed è stato il gruppo di lavoro di Rino Rappuoli, alla Chiron di Siena, a realizzare (e commercializzare nel 1993) il primo vaccino "acellulare" al mondo, contro la pertosse, prodotto tramite tecniche di DNA ricombinante.
Un vaccino "acellulare" è un vaccino in cui non è più presente la cellula intera ma solo alcuni elementi estremamente purificati del batterio.
In quello contro la pertosse sviluppato da Rappuoli, del batterio sono rimaste 3 proteine (fatte produrre al batterio stesso in laboratorio) che lo rendono riconoscibile al sistema immunitario. E poiché una di queste proteine è una tossina, il DNA del batterio "da laboratorio" è stato modificato in modo da fargliene produrre una versione innocua.
La somministrazione alle persone che si vaccinano di elementi resi così innocui ha permesso di ottimizzare i dosaggi dei vaccini con conseguenze positive sulla efficacia della vaccinazione.

Proseguendo in questa direzione Rino Rappuoli con il suo gruppo di ricerca, nel 1998, ha perfezionato ulteriormente il contributo della biotecnologia alla produzione di vaccini.
A partire dalla mappatura del genoma (non di quello umano, ma) dei microrganismi da cui ci si vuole proteggere, ha inventato una tecnica, nota come "reverse vaccinology" consistente nella realizzazione di un vaccino attraverso un percorso inverso a quello tradizionale.
Invece di partire dalle informazioni provenienti dalla coltivazione di un microrganismo in laboratorio, la ricerca prende avvio dallo studio al computer dei geni del batterio (ricavati dalla mappatura del suo DNA) per capire quali siano le sue proprietà, e quindi i suoi lati più vulnerabili. Ciò in modo da individuare le molecole caratteristiche prodotte dal batterio, che lo rendono riconoscibile al nostro sistema immunitario, molecole necessarie per produrre i vaccini.
Una tecnica che ha permesso a Rappuoli di giungere alla messa a punto nel 2001 di un vaccino (cosiddetto di seconda generazione) contro una delle malattie causa ancora oggi di mortalità in bambini e giovani (30.000 ogni anno nel mondo) e la cui attuale terapia a base di antibiotici risulta largamente insoddisfacente: la Meningite di tipo B.

Si tratta del primo effettivo prodotto frutto dei programmi di mappatura dei genomi di diverse specie viventi in corso in questi anni (tra cui quello umano), che sarà sottoposto a partire da quest'anno alle fasi di verifica della sua efficacia clinica per essere successivamente avviato alla registrazione e commercializzato nell'arco dei prossimi cinque anni.
Un interessante esempio di come la biotecnologia sia in grado di accorciare i tempi di realizzazione di nuovi farmaci a partire dalle informazioni genetiche e di raggiungere risultati, come nel caso della Meningite B, rincorsi anche per decenni senza successo dai ricercatori di tutto il mondo.

La storia di questa importante realizzazione merita di essere raccontata. All'inizio del 1998, su iniziativa di Rino Rappuoli e con lo specifico obiettivo di un vaccino contro la Neisseria meningitidis (l'agente infettivo responsabile della meningite di tipo B), Chiron ha avviato una collaborazione con l'Università di Oxford e l'Institute for Genomics Research (TIGR) di Rockville nel Maryland.
Proprio all'istituto governativo americano TIGR lavorava in quegli anni Craig Venter, lo scienziato che ha messo a punto per primo la mappatura del genoma umano con tecniche sviluppate in quella sede, e che ne è poi uscito per fondare la società Celera Genomics che si occupa di vendere ai laboratori di ricerca i preziosi dati sui genomi di diverse specie.

Cellula KillerI compiti all'interno del gruppo di ricerca erano così suddivisi: l'Università di Oxford avrebbe fornito le proprie conoscenze sulla biologia e sulla patogenesi del batterio Neisseria meningitidis, Venter ne avrebbe mappato il genoma, e Rappuoli, utilizzando le informazioni raccolte ne avrebbe realizzato il vaccino.
L'intero lavoro, nel suo nucleo essenziale, fu compiuto in pochi anni: un risultato assolutamente impossibile con le tecniche tradizionali.

Se questa è l'eccezionalità della storia di Rappuoli, la sua quotidianità come direttore della ricerca sui vaccini del gruppo Chiron è fatta della realizzazione di altri importanti vaccini tra cui ricordiamo il vaccino contro la meningite di tipo C (esistono diversi tipi di meningite, A B C Y W135, in base alla forma della sua superfice esterna, che ne determina la virulenza), attualmente distribuito con successo in Gran Bretagna, Irlanda e Canada, capace di indurre la risposta immunitaria anche nei bambini molto piccoli (di età inferiore ai 18 mesi), sui quali i prodotti attualmente disponibili non hanno effetto.

Frutto del suo lavoro sono anche i tre vaccini antinfluenzali in commercio nel nostro paese, mentre ancora in fase di ricerca è il vaccino intranasale (spray) contro l'influenza, e di un vaccino contro l'Elicobacter pilori, il batterio responsabile della gastrite e dell'ulcera peptica.

Rino Rappuoli è nato a Siena nell'agosto del 1952.
Nell'Università della stessa città si è laureato in Scienze Biologiche nel 1976.
Secondo il copione di ogni brillante ricercatore nel settore biotecnologico la sua prima esperienza negli USA risale, ancor prima della sua laurea, al 1975 presso la Washington University (a St. Louis). "Occupandomi di biotecnologia - racconta - mi ero trovato subito di fronte al mito americano. Mi era stato detto che se volevo avere successo avrei dovuto recarmi negli Stati Uniti, dove i grandi cervelli italiani riescono ad esprimersi e ad avere successo."

Alla laurea segue la specializzazione sempre in scienze biologiche e sempre a Siena e l'assunzione come ricercatore nella più importante azienda italiana produttrice di vaccini, la Sclavo, presente in quella città.
Per conto della Sclavo, nel 1979, torna in America, dapprima alla Rockefeller University di New York, come visiting scientist, e poi con la stessa qualifica dal 1980 all'81 presso la Harvard Medical School di Boston.
" Così ho fatto. - continua - Mi sono timidamente affacciato alla realtà scientifica americana, in quelle che sono tra le migliori università del mondo, come la Rockfeller University e la Harvard Medical School.
Ho imparato molto. Tuttavia, mentre imparavo, mi rendevo conto che i miti americani erano persone di solito normali, spesso nient'affatto migliori di tante che avevo conosciuto in Italia.
In breve tempo mi è diventato chiaro dove stava la differenza: Harvard era il luogo dove persone normali riuscivano a fare cose eccezionali, mentre in Italia persone eccezionali riuscivano a fatica a fare cose normali. La differenza era la cultura del fare: la concentrazione del sapere, l'ambiente, il modo di pensare e di operare, che permetteva a studenti e studiosi di fare cose costantemente all'avanguardia, e di non perdere tempo in cose già fatte o inutili. Così, mi sono posto come obiettivo quello di cercare di creare un ambiente in Italia che potesse permettere a studenti italiani di imparare e crescere professionalmente senza dover per forza recarsi in America."

I suoi anni sono segnati dall'impegno per lo studio la realizzazione di vaccini contro importanti malattie.
Lo studio della Difterite (una delle rilevanti aree di ricerca della azienda Sclavo) in cui un batterio il Corynebacterium diphteriae che produce una proteina ad elevata tossicità partendo dalla gola "avvelena" cuore, fegato, reni lo ha impegnato dal 1978 al '92.

Parallelamente, tra il 1984 e il '90 ha lavorato sulla Pertosse, la malattia frequente nei bambini che colpisce trachea e bronchi causata dal batterio Bordetella pertussis, anch'esso produttore di una tossina venefica per l'organismo in cui si insedia, capace di causare 200/300.000 morti all'anno nel mondo (3.797 nel 1999 in Italia secondo dati del Ministero della Sanità).
Frutto dei suoi sforzi è stato il primo vaccino "acellulare" al mondo conto la pertosse (noto come Acelluvax), commercializzato da Chiron nel 1993.

E ancora dal 1988 al'96 ha lavorato alla realizzazione del vaccino per la Neisseria meningitidis di tipo C (responsabile della meningite di questo tipo), commercializzato poi da Chiron nel 2000 col nome di Menjugate.

Nel 1991 ha iniziato gli studi per la realizzazione di un vaccino contro l'Helicobacter pilori, studi non ancora conclusi.
Da una quindicina d'anni questo batterio è ritenuto avere un ruolo significativo nell'insorgenza dell'ulcera e del tumore allo stomaco (unitamente ad altri fattori scatenanti), una problematica diffusa tra la popolazione nella misura di uno/due individui su cento.

Nel 1992, l'americana Chiron ha acquisito la senese Sclavo per farne la sua divisione di ricerca e produzione vaccini. In questa occasione Rino Rappuoli è stato nominato direttore del settore Ricerca Vaccini.

Nel 1998 sotto le bandiere di Chiron, Rappuoli ha iniziato i rivoluzionari studi per la realizzazione di un vaccino contro per la Neisseria meningitidis di tipo B con la tecnica da lui ideata della "reverse vaccinology" per combattere la meningite B.
Studi conclusisi per quanto riguarda la realizzazione del vaccino nel 2001, ora affidato alla fase di prova clinica della sua sicurezza ed efficacia e probabilmente in commercio entro il 2006.

L'acquisto della Sclavo, già all'avanguardia sul piano internazionale, da parte di Chiron ha significato per Rappuoli la possibilità di dare definitivamente corpo al suo progetto giovanile.
" Oggi, credo che il primo passo verso il mio sogno di poter fare cose eccezionali anche qui da noi in Italia sia stato compiuto. - afferma- Il centro di ricerche Chiron è una struttura che nel suo settore compete all'avanguardia nel mondo. Gli studenti che imparano da noi sono competitivi a livello internazionale, molti studenti e "postdocs" vengono da paesi europei e dal resto del mondo a imparare da noi."

I traguardi scientifici ottenuti in questi anni dal gruppo guidato da Rappuoli hanno spinto la casa madre californiana a investire 6 milioni di euro nella costruzione a Siena di un nuovo Centro Ricerche.
I lavori sono iniziati il 1° ottobre 2001 e permetteranno di raddoppiare gli spazi dedicati alla ricerca. Il nuovo edificio, collegato a quello esistente da un "ponte" aero, ospiterà laboratori per la ricerca biotecnologia di avanguardia, con strutture ad alta tecnologia per il sequenziamento del DNA e l'applicazione di tecniche genomiche e proteomiche per lo sviluppo di vaccini innovativi.

L'investimento ha un significato che va al di là della cifra stanziata in quanto conferma che si può fare ricerca di eccellenza nelle tecnologie di avanguardia in Italia, con ricercatori italiani, attraendo capitali e ricercatori dall'estero.

Insignito di numerosi premi e onorificenze in Italia e all'estero, Rino Rappuoli è membro di numerose associazioni e comitati scientifici internazionali. E' tra i fondatori dell'International Society for Vaccines (ISV), Presidente del gruppo di lavoro europeo dei Produttori di Vaccini, e membro del Comitato di consulenza per il controllo delle infezioni dell'Unione Europea.
Recentemente è anche stato nominato co-presidente della Task Force Ricerca e Sviluppo dell'Alleanza Globale per i Vaccini e l'Immunizzazione (GAVI) delle Nazioni Unite.

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