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Rino
Rappuoli
Vaccini e biotecnologia
Ritratto esclusivo
E' a capo della ricerca nel campo vaccini di uno dei più importanti
colossi della farmaceutica biotecnologica USA, la Chiron di Emeryville
in California, la cui divisione vaccini (110 ricercatori su un
totale di oltre 800 dipendenti) ha sede a Siena in Italia.
Ha rivoluzionato per ben due volte le tecniche conosciute di produzione
dei vaccini, applicandovi le scoperte della biotecnologia, permettendo
risultati altrimenti impossibili ed un significativo abbattimento
dei tempi della ricerca.
Tutto questo in Italia, nella tranquilla Toscana.
Eppure, quando ripercorre la sua storia, racconta che appena
laureato anche lui si era trovato di fronte al mito americano.
Un mito di cui, nel corso di alcuni soggiorni negli USA, ha saputo
cogliere la ricetta essenziale, per poi trapiantarla con successo
in Italia. "Era qualcosa di molto semplice, - dirà -
si trattava di lavorare su progetti scientifici con chiare finalità applicative,
concentrazione di sforzi e sufficiente disponibilità di
mezzi."
Con questa ricetta apparentemente semplice è riuscito a
rendere una realtà produttiva biotecnologica italiana competitiva
nell'economia mondiale.
Entrato a 26 anni come ricercatore in quella che allora si chiamava
Sclavo, una azienda produttrice di vaccini di Siena, è cresciuto
all'interno di questa realtà sino a divenirne 14 anni dopo
direttore della ricerca, quando la società è stata
acquisita dall'americana Chiron per farne il suo polo mondiale
per i vaccini.
Il termine "vaccino" proviene da "vacca" e
fu usato per la prima volta nel 1796 dal medico Jenner che aveva
scoperto la capacità di materiale ottenuto dalle pustole
del vaiolo bovino, se iniettato in esseri umani sani, di prevenire
in questi individui una delle malattie che in passato è stata
tra le maggiori cause di mortalità in tutto il mondo e fortunatamente
oggi è scomparsa, il vaiolo umano.
Grazie a questa scoperta, e alle campagne di vaccinazione che ne
seguirono, 184 anni dopo, nel 1980, l'Organizzazione Mondiale della
Sanità (OMS) poté annunciare che il vaiolo era stato
debellato da tutto il mondo (l'ultimo caso umano risale al 1977):
si trattava della prima malattia infettiva debellata dall'uomo
e per la quale la vaccinazione ormai non è più necessaria.
Dalla scoperta di Jenner la ricerca di vaccini per altre malattie
di origine virale o batterica e la comprensione del meccanismo
per cui sono efficaci i vaccini ha compiuto una lunga strada.
Il nostro sofisticato sistema immunitario quando un organismo patogeno
esterno entra nel nostro corpo "addestra e moltiplica" specifiche
legioni di molecole (anticorpi) e cellule (linfociti T, i globuli
bianchi) specializzate per nel riconoscere e debellare proprio
quel tipo di nemico.
Purtroppo, talvolta, nel corso delle malattie, questo addestramento
e questa moltiplicazione di anticorpi e linfociti avviene troppo
lentamente rispetto alla velocità di aggressione e il corpo
umano viene "vinto" dal nrmico esterno che causa la morte
del malato.
Il principio di funzionamento dei vaccini sta tutto nell'introdurre
un piccolo quantitativo, debitamente indebolito, dell'agente patogeno
per cui si vuole che l'organismo produca difese immunitarie, in
modo che al momento del reale attacco da parte della malattia (magari
a distanza di anni) l'individuo disponga già di difese "addestrate" e
in grado di sconfiggere quest'ultima.
Nel rendere un agente patogeno inoffensivo ma comunque capace
di provocare l'addestramento del nostro sistema immunitario sta
tutta la scienza della produzione dei vaccini.
Nel caso del vaccino contro il vaiolo, ad esempio, Jenner ebbe
la fortuna che, spontaneamente, il vaiolo che compare nelle vacche
risulta più debole di quello che compariva nell'uomo.
I vaccini sviluppati nel corso del tempo sono stati via via realizzati
con microrganismi patogeni uccisi, germi vivi ma attenuati nella
virulenza e, in fine, molecole tipiche prodotte dagli organismi
patogeni quando entrano in azione nel nostro corpo, sufficienti
ad addestrare le nostre difese a riconoscere l'aggressore, anche
in assenza del nemico vero e proprio. Un po' come insegnare ad
un soldato a riconoscere il nemico mostrandogliene soltanto la
divisa o il tipo di elmetto.
Il contributo della biotecnologia alla produzione di
vaccini è centrato
proprio su quest'aspetto: sull'utilizzo soltanto di alcune parti
dell'agente patogeno capaci di attivare il nostro sistema immunitario
senza inoculare l'agente patogeno vero e proprio, ne ucciso ne
attenuato, rendendo così il vaccino puro oltre che efficace
e sicuro.
Ed è stato il gruppo di lavoro di Rino Rappuoli, alla Chiron
di Siena, a realizzare (e commercializzare nel 1993) il primo vaccino "acellulare" al
mondo, contro la pertosse, prodotto tramite tecniche di DNA ricombinante.
Un vaccino "acellulare" è un vaccino in cui non è più presente
la cellula intera ma solo alcuni elementi estremamente purificati
del batterio.
In quello contro la pertosse sviluppato da Rappuoli, del batterio
sono rimaste 3 proteine (fatte produrre al batterio stesso in laboratorio)
che lo rendono riconoscibile al sistema immunitario. E poiché una
di queste proteine è una tossina, il DNA del batterio "da
laboratorio" è stato modificato in modo da fargliene
produrre una versione innocua.
La somministrazione alle persone che si vaccinano di elementi resi
così innocui ha permesso di ottimizzare i dosaggi dei vaccini
con conseguenze positive sulla efficacia della vaccinazione.
Proseguendo in questa direzione Rino Rappuoli con il suo gruppo
di ricerca, nel 1998, ha perfezionato ulteriormente il contributo
della biotecnologia alla produzione di vaccini.
A partire dalla mappatura del genoma (non di quello umano, ma)
dei microrganismi da cui ci si vuole proteggere, ha inventato una
tecnica, nota come "reverse vaccinology" consistente
nella realizzazione di un vaccino attraverso un percorso inverso
a quello tradizionale.
Invece di partire dalle informazioni provenienti dalla coltivazione
di un microrganismo in laboratorio, la ricerca prende avvio dallo
studio al computer dei geni del batterio (ricavati dalla mappatura
del suo DNA) per capire quali siano le sue proprietà, e
quindi i suoi lati più vulnerabili. Ciò in modo da
individuare le molecole caratteristiche prodotte dal batterio,
che lo rendono riconoscibile al nostro sistema immunitario, molecole
necessarie per produrre i vaccini.
Una tecnica che ha permesso a Rappuoli di giungere alla messa a
punto nel 2001 di un vaccino (cosiddetto di seconda generazione)
contro una delle malattie causa ancora oggi di mortalità in
bambini e giovani (30.000 ogni anno nel mondo) e la cui attuale
terapia a base di antibiotici risulta largamente insoddisfacente:
la Meningite di tipo B.
Si tratta del primo effettivo prodotto frutto dei programmi di
mappatura dei genomi di diverse specie viventi in corso in questi
anni (tra cui quello umano), che sarà sottoposto a partire
da quest'anno alle fasi di verifica della sua efficacia clinica
per essere successivamente avviato alla registrazione e commercializzato
nell'arco dei prossimi cinque anni.
Un interessante esempio di come la biotecnologia sia in grado di
accorciare i tempi di realizzazione di nuovi farmaci a partire
dalle informazioni genetiche e di raggiungere risultati, come nel
caso della Meningite B, rincorsi anche per decenni senza successo
dai ricercatori di tutto il mondo.
La storia di questa importante realizzazione merita di essere
raccontata. All'inizio del 1998, su iniziativa di Rino Rappuoli
e con lo specifico obiettivo di un vaccino contro la Neisseria
meningitidis (l'agente infettivo responsabile della meningite di
tipo B), Chiron ha avviato una collaborazione con l'Università di
Oxford e l'Institute for Genomics Research (TIGR) di Rockville
nel Maryland.
Proprio all'istituto governativo americano TIGR lavorava in quegli
anni Craig Venter, lo scienziato che ha messo a punto per primo
la mappatura del genoma umano con tecniche sviluppate in quella
sede, e che ne è poi uscito per fondare la società Celera
Genomics che si occupa di vendere ai laboratori di ricerca i preziosi
dati sui genomi di diverse specie.
I compiti all'interno del gruppo di ricerca erano così suddivisi:
l'Università di Oxford avrebbe fornito le proprie conoscenze
sulla biologia e sulla patogenesi del batterio Neisseria meningitidis,
Venter ne avrebbe mappato il genoma, e Rappuoli, utilizzando le
informazioni raccolte ne avrebbe realizzato il vaccino.
L'intero lavoro, nel suo nucleo essenziale, fu compiuto in pochi
anni: un risultato assolutamente impossibile con le tecniche tradizionali.
Se questa è l'eccezionalità della storia di Rappuoli,
la sua quotidianità come direttore della ricerca sui vaccini
del gruppo Chiron è fatta della realizzazione di altri importanti
vaccini tra cui ricordiamo il vaccino contro la meningite di tipo
C (esistono diversi tipi di meningite, A B C Y W135, in base alla
forma della sua superfice esterna, che ne determina la virulenza),
attualmente distribuito con successo in Gran Bretagna, Irlanda
e Canada, capace di indurre la risposta immunitaria anche nei bambini
molto piccoli (di età inferiore ai 18 mesi), sui quali i
prodotti attualmente disponibili non hanno effetto.
Frutto del suo lavoro sono anche i tre vaccini antinfluenzali
in commercio nel nostro paese, mentre ancora in fase di ricerca è il
vaccino intranasale (spray) contro l'influenza, e di un vaccino
contro l'Elicobacter pilori, il batterio responsabile della gastrite
e dell'ulcera peptica.
Rino Rappuoli è nato a Siena nell'agosto del 1952.
Nell'Università della stessa città si è laureato
in Scienze Biologiche nel 1976.
Secondo il copione di ogni brillante ricercatore nel settore biotecnologico
la sua prima esperienza negli USA risale, ancor prima della sua
laurea, al 1975 presso la Washington University (a St. Louis). "Occupandomi
di biotecnologia - racconta - mi ero trovato subito di fronte al
mito americano. Mi era stato detto che se volevo avere successo
avrei dovuto recarmi negli Stati Uniti, dove i grandi cervelli
italiani riescono ad esprimersi e ad avere successo."
Alla laurea segue la specializzazione sempre in scienze biologiche
e sempre a Siena e l'assunzione come ricercatore nella più importante
azienda italiana produttrice di vaccini, la Sclavo, presente in
quella città.
Per conto della Sclavo, nel 1979, torna in America, dapprima alla
Rockefeller University di New York, come visiting scientist, e
poi con la stessa qualifica dal 1980 all'81 presso la Harvard Medical
School di Boston.
"
Così ho fatto. - continua - Mi sono timidamente affacciato
alla realtà scientifica americana, in quelle che sono tra
le migliori università del mondo, come la Rockfeller University
e la Harvard Medical School.
Ho imparato molto. Tuttavia, mentre imparavo, mi rendevo conto
che i miti americani erano persone di solito normali, spesso nient'affatto
migliori di tante che avevo conosciuto in Italia.
In breve tempo mi è diventato chiaro dove stava la differenza:
Harvard era il luogo dove persone normali riuscivano a fare cose
eccezionali, mentre in Italia persone eccezionali riuscivano a
fatica a fare cose normali. La differenza era la cultura del fare:
la concentrazione del sapere, l'ambiente, il modo di pensare e
di operare, che permetteva a studenti e studiosi di fare cose costantemente
all'avanguardia, e di non perdere tempo in cose già fatte
o inutili. Così, mi sono posto come obiettivo quello di
cercare di creare un ambiente in Italia che potesse permettere
a studenti italiani di imparare e crescere professionalmente senza
dover per forza recarsi in America."
I suoi anni sono segnati dall'impegno per lo studio la realizzazione
di vaccini contro importanti malattie.
Lo studio della Difterite (una delle rilevanti aree di ricerca
della azienda Sclavo) in cui un batterio il Corynebacterium diphteriae
che produce una proteina ad elevata tossicità partendo dalla
gola "avvelena" cuore, fegato, reni lo ha impegnato dal
1978 al '92.
Parallelamente, tra il 1984 e il '90 ha lavorato sulla Pertosse,
la malattia frequente nei bambini che colpisce trachea e bronchi
causata dal batterio Bordetella pertussis, anch'esso produttore
di una tossina venefica per l'organismo in cui si insedia, capace
di causare 200/300.000 morti all'anno nel mondo (3.797 nel 1999
in Italia secondo dati del Ministero della Sanità).
Frutto dei suoi sforzi è stato il primo vaccino "acellulare" al
mondo conto la pertosse (noto come Acelluvax), commercializzato
da Chiron nel 1993.
E ancora dal 1988 al'96 ha lavorato alla realizzazione del vaccino
per la Neisseria meningitidis di tipo C (responsabile della meningite
di questo tipo), commercializzato poi da Chiron nel 2000 col nome
di Menjugate.
Nel 1991 ha iniziato gli studi per la realizzazione di un vaccino
contro l'Helicobacter pilori, studi non ancora conclusi.
Da una quindicina d'anni questo batterio è ritenuto avere
un ruolo significativo nell'insorgenza dell'ulcera e del tumore
allo stomaco (unitamente ad altri fattori scatenanti), una problematica
diffusa tra la popolazione nella misura di uno/due individui su
cento.
Nel 1992, l'americana Chiron ha acquisito la senese Sclavo per
farne la sua divisione di ricerca e produzione vaccini. In questa
occasione Rino Rappuoli è stato nominato direttore del settore
Ricerca Vaccini.
Nel 1998 sotto le bandiere di Chiron, Rappuoli ha iniziato i rivoluzionari
studi per la realizzazione di un vaccino contro per la Neisseria
meningitidis di tipo B con la tecnica da lui ideata della "reverse
vaccinology" per combattere la meningite B.
Studi conclusisi per quanto riguarda la realizzazione del vaccino
nel 2001, ora affidato alla fase di prova clinica della sua sicurezza
ed efficacia e probabilmente in commercio entro il 2006.
L'acquisto della Sclavo, già all'avanguardia sul piano
internazionale, da parte di Chiron ha significato per Rappuoli
la possibilità di dare definitivamente corpo al suo progetto
giovanile.
"
Oggi, credo che il primo passo verso il mio sogno di poter fare
cose eccezionali anche qui da noi in Italia sia stato compiuto.
- afferma- Il centro di ricerche Chiron è una struttura
che nel suo settore compete all'avanguardia nel mondo. Gli studenti
che imparano da noi sono competitivi a livello internazionale,
molti studenti e "postdocs" vengono da paesi europei
e dal resto del mondo a imparare da noi."
I traguardi scientifici ottenuti in questi anni dal gruppo guidato
da Rappuoli hanno spinto la casa madre californiana a investire
6 milioni di euro nella costruzione a Siena di un nuovo Centro
Ricerche.
I lavori sono iniziati il 1° ottobre 2001 e permetteranno di
raddoppiare gli spazi dedicati alla ricerca. Il nuovo edificio,
collegato a quello esistente da un "ponte" aero, ospiterà laboratori
per la ricerca biotecnologia di avanguardia, con strutture ad alta
tecnologia per il sequenziamento del DNA e l'applicazione di tecniche
genomiche e proteomiche per lo sviluppo di vaccini innovativi.
L'investimento ha un significato che va al di là della
cifra stanziata in quanto conferma che si può fare ricerca
di eccellenza nelle tecnologie di avanguardia in Italia, con ricercatori
italiani, attraendo capitali e ricercatori dall'estero.
Insignito di numerosi premi e onorificenze in Italia e all'estero,
Rino Rappuoli è membro di numerose associazioni e comitati
scientifici internazionali. E' tra i fondatori dell'International
Society for Vaccines (ISV), Presidente del gruppo di lavoro europeo
dei Produttori di Vaccini, e membro del Comitato di consulenza
per il controllo delle infezioni dell'Unione Europea.
Recentemente è anche stato nominato co-presidente della
Task Force Ricerca e Sviluppo dell'Alleanza Globale per i Vaccini
e l'Immunizzazione (GAVI) delle Nazioni Unite.
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